骨诱导性磷酸钙陶瓷从基础研究到临床应用
生物材料,又称为生物医用材料,是20世纪中后期迅速发展起来的一类高技术材料,其主要功能是用于人体的组织或器官的诊断、修复、替换及增进其功能等。生物材料的作用机理与药物不同,其功能的实现不须通过新陈代谢或免疫反应等生物学过程,但其作用是药物不能取代的,在保障人类的健康中具有不可替代的作用。按照国际惯例,生物材料及其制品归属于医疗器械的范畴进行管理。
现代意义上的生物材料起源于上世纪40年代中期,经过几十年的发展,在80年代初期逐步形成具有一定体系的现代生物材料科学。90年代以来,随着材料科学、生物技术、纳米技术、临床医疗等领域的进步,生物材料及其制品体现出独特优势和巨大的临床需求,发展非常迅速,生物相容性,即生物材料在特定的应用中引起适当的宿主反应和有效作用的能力,作为生物材料科学的核心问题,已经从宏观水平和组织水平逐步发展到细胞水平和蛋白、基因等分子水平。同时,生物材料及其制品产业即使在近年全球经济形势普遍低迷不振的大环境下,仍然以超过13%的年增长率高速增长,并正在发展成为世界经济的支柱性产业之一。
骨科生物材料是生物医用材料应用最为成功的领域之一。由生物材料制成的各类骨科植入器械能修复、增进或替换因为疾病、创伤等而丧失的骨组织、关节等,或者增进骨骼、关节的某些功能,从而促进患者的康复,提高和改善其生活质量,在骨科的各个分支起着必不可少的作用。[1]我国骨科生物材料的市场规模在2010年达到16亿美元,虽然仅占世界市场4%的份额,但在2006~2009年期间,其复合增长率达到20%,远远超过世界市场的同期增长率。
尽管各种骨科器械在临床应用中取得了巨大的成功,但是随着医学技术的发展和人们对健康保健要求的提高,常规的生物材料及其制品也表现出诸多不足。通常来讲,各种植入器械植入体内后,都是以异物的形式存在于体内,其性能和寿命均受到很多限制。当代科学技术和医学的进展对人体组织器官的修复或替换提出了全新的要求,即再生或重建有生命的人体组织或器官,实现被损坏的组织或器官的永久康复。[2] 与此相应,生物材料的发展进入一个崭新的阶段。传统的生物材料已不能满足医学发展的要求,赋予材料生物结构和生物功能,诱导组织或器官再生成为生物材料面临的新的挑战,也是当代生物材料科学与工程的前沿和发展方向。[3]
生物陶瓷是应用于生物医学的陶瓷材料,是重要的生物材料之一。早期的生物陶瓷主要是生物惰性的,被广泛地用于整形外科,心血管和口腔外科等临床应用中,例如,人工关节的耐磨头,抗凝各向同性碳涂层,假牙等。[4] 随后,出现了如生物玻璃和羟基磷灰石陶瓷等生物活性陶瓷,它们可在植入体内后与机体的骨或软组织之间形成化学结合的界面,开辟了新的成功的临床应用前景。[5] 但是当时大量研究主要集中在磷酸钙陶瓷的骨传导性,即陶瓷材料植入骨内后,周围的骨组织能沿着材料的表面或内部孔隙的表面爬行生长,并与材料表面形成化学键结合的材料-组织界面。四川大学生物材料工程研究中心从上世纪80年代开始开展磷酸钙生物陶瓷的研究和开发,90年代初期发现植入非骨部位的具有特定组成和结构的多孔磷酸钙陶瓷中有新骨形成的现象,[6]率先提出一定组成和结构的磷酸钙生物陶瓷具有骨诱导性的观点。[7]通过对磷酸钙陶瓷异位植入后骨组织形成过程中组织学研究、材料特性研究、以及材料-机体相互作用的研究, 发现多孔磷酸钙生物陶瓷可引导机体纤维结缔组织细胞和骨髓基质干细胞长入或进入孔隙,提供成骨必须的间充质细胞,[8] 并刺激细胞分泌和选择性吸附BMPs,TGF-β,IGF-1,PDGF等内源性骨诱导信号分子,[9]激活和调控细胞成骨相关基因级联表达,[10]调控干细胞沿成骨细胞系分化,并进而诱导骨组织的形成,证明了磷酸钙陶瓷材料骨诱导过程中的细胞、细胞分化和成骨过程与自然骨的再生或重建过程一致,是正常的骨发生和形成过程。[11] 这一发现突破了传统的“无生命的生物材料不可能具有诱导组织再生的生物功能,只有活性生物物质才可能诱导组织形成”的观点,证明了无生命的人工材料可于体内发生生物化学反应,形成类自然骨组成和多孔结构,从而引导机体自身间充质干细胞长入材料中的孔隙;富集和刺激细胞分泌内源性骨诱导信号分子;与生物环境协同作用,激活和调控细胞级联基因表达,调控细胞沿成骨细胞系途径分化,最终形成新骨。在这一过程中,具有骨诱导性的生物是其关键因素。骨诱导性材料植入体内后引起的一系列生物反应,改变了体内固有的生物微环境,从而影响细胞的基因表达并诱发骨组织的形成。国内外很多研究陆续发现多孔羟基磷灰石陶瓷、羟基磷灰石和磷酸三钙双相陶瓷、β-磷酸三钙陶瓷以及磷酸钙骨水泥植入体内后可在异位诱导骨组织的形成。[12]研究表明,三维多孔结构是出现骨诱导性的先决条件,只有具有可以让组织长入的贯通性大孔(>100μm),而且孔壁具有丰富的微米和纳米级小孔,并且在表面形成类骨磷灰石层的多孔材料,才具有诱导成骨度的作用,而致密的,或有大孔但孔壁不含微孔,以及表面难形成类骨磷灰石层的材料,都不表现骨诱导作用。[13] 这些骨诱导性的诱发因素具有一定的普适性,具有三维多孔结构和表面活化形成磷灰石层的生物惰性Ta,TiO2,Al2O3等,也发现具有诱导成骨作用,揭示了诱发材料骨诱导作用的材料学因素,表明材料的本体组成并非骨诱导作用的决定性因素,“……所有骨传导材料,其在体内诱导类骨磷灰石层形成并具有特定的多孔结构,可能成为骨诱导材料。这个发现可以解释骨诱导作用的本质,并导致划时代的用于组织再生的骨诱导生物材料的到来。”[14]